Kombination von Kraftfeldern für die Modellierung von großen Enzymen

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Roy, Indu

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Indu Sekhar Roy

Model-Based Fuel Design

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Ein tiefgehendes Verständnis der Enzymkinetik ist notwendig für die Optimierung von Medikamenten sowie für das Proteindesign. Zum Beispiel ist "A Disintegrin and Metalloproteinase" (ADAM) eine Familie von Transmembran-Enzymen, die die Kommunikation zwischen den Zellen beeinflussen. ADAM10 und 17 aus dieser Familie sind für die Regeneration von Gewebe wichtig und können deshalb benutzt werden, um Lungenentzündungen durch Veränderung der Enzymkinetik zu heilen. Die Kenntnis des exakten Abspaltungsmechanismus von vollständigen ADAM 10/17 Molekülen ist interessant, da die Hemmung der Abspaltung einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Krebserkrankungen darstellen kann. Eine genaue Analyse des katalytischen Mechanismus durch Experimente allein ist nicht möglich. Dieser kann durch computerbasierte Methoden mittels molekularer Modellierung untersucht werden.

  Kombination von Kraftfeldern für die Modellierung von großen Enzymen

In der State-of-Art-Methode wird der reaktive Teil eines Enzyms durch quantenmechanische (QM) Methoden, z.B. Density Functional Theory (DFT) modelliert. Diese QM-Methoden können Katalysereaktionen genau beschreiben. Der Rest des Enzyms (nicht reaktiver Teil) wird durch die schnellere nicht-reaktive molekulare Mechanik (MM) beschrieben. Dieses Model ist bekannt als nobelpreisprämierte QM / MM molekulare Simulation [2]. Jedoch ist der QM Teil rechnerisch teuer. Die Ordnung der Komplexität von QM ist mindestens O (N 3), wobei N die Anzahl der Atome ist. D.h. wenn die Größe des Systems verdoppelt wird, steigen die Rechenkosten um den Faktor 8 an. Die Simulation von sehr großen Systemen mit dieser Methode ist daher unpraktisch. Deswegen ist ein rechnerisches Modell mit reduzierter Ordnung erforderlich, um die Enzymkatalyse zu analysieren.

 

Die molekulardynamische Simulation mit empirischen Kraftfeldern ist schneller. Eigentlich sind molekulare Simulationen mit nicht-reaktiven Kraftfeldern sehr schnell in der Berechnung und sie können die Struktur und die Dynamik modellieren, aber sie können weder die katalytische Aktivität noch andere Reaktionsmechanismen reproduzieren. Reaktive Kraftfelder, z.B. ReaxFF [3], hingehen können das Brechen und Formen von Bindungen modellieren. Diese Kraftfelder können somit die chemischen Reaktionen und katalytischen Aktivitäten beschreiben. In diesem Projekt werden verschiedene Arten von Kraftfeldern gleichzeitig untersucht, um die Reaktionskinetik von großen Enzymen wie ADAM 10/17 zu modellieren. Das Ziel ist eine bessere Modellierung der pharmazeutischen Substanzen und die Beseitigung der schädlichen Nebenwirkungen.

 

Literatur

[1] R. Lonsdale, J.N. Harvey, A.J. Mulholland. A practical guide to modelling enzyme-catalysed reactions. Chemical Society Reviews, 41:3025-3038, 2012.

[2] A. Warshel. Multiscale modeling of biological functions: from enzymes to molecular machines (Nobel Lecture). Angewandte Chemie International Edition, 53:10020- 10031, 2014.

[3] A.C.T. van Duin, S. Dasgupta, F. Lorant, et al. ReaxFF: a reactive force field for hydrocarbons. The Journal of Physical Chemistry A, 41:9396–9409, 2001.

 

Projektdetails

Projektdauer

3 Jahre

Förderer

AICES - Aachen Institute for Advanced Study in Computational Engineering Science